Важной проблемой взаимоотношений в системе мать— плод является вопрос выживания фетоплацентарной системы в материнском организме как аллотрансплантата. На протяжении всей беременности мать и плод отличаются друг от друга по изоантигенам и между ними возникают иммунные взаимоотношения, которые обычно не перерастают в иммунный конфликт.
Предполагают, что отсутствие иммунного конфликта в системе мать — плод и физиологическое течение беременности обеспечиваются рядом надежных механизмов.
К ним относятся:
1) отсутствие или незрелость антигенных свойств плода;
2) наличие иммунного барьера между матерью и плодом, образованного плацентой;
1) отсутствие или незрелость антигенных свойств плода;
2) наличие иммунного барьера между матерью и плодом, образованного плацентой;
3) особые свойства матки, препятствующие отторжению плода;
4). особые иммунные свойства организма матери во время беременности [Bolis P. F., 1981].
Несмотря на большое число исследований по иммунологии беременности, причина толерантности в системе мать—плод до конца неясна. Наибольшим признанием пользуется гипотеза «биологического барьера», центральное место в которой занимает плацента. Плацента (в основном трофобласт) считается главным механизмом, предотвращающим отторжение плода. Сам гормональный фон при беременности может способствовать иммунной толерантности. Вещества, синтезируемые плацентой, оказывают влияние на различные отделы иммунокомпетентной системы матери, подавляют активность лимфопоэза и блокируют рецепторы воспринимающих клеток, или клеток-эффекторов, способствуют развитию и дифференцировке иммунокомпетентной системы плода.
Уже в процессе оплодотворения и нидации плодного яйца происходят существенные изменения в иммунной системе матери, которая приобретает специфические и неспецифические факторы защиты от повреждающего влияния иммунной системы плода [Herijnann W., 1981]. В первые недели эмбриогенеза четко дифференцируется групповая изоантигенная специфичность тканей трофобласта, зародыша, околоплодных вод и плодных оболочек.
Задолго до появления у плода иммунокомпетентных клеток вступает в действие система, участвующая в иммунологических реакциях. Эта система, синтезирующая блок-супрессор, локализуется в трофобласте. Белок обладает свойствами биологически активного вещества и тормозит иммунный ответ беременной женщины [ Татаринов Ю. С., 1979].
«Иммуномаскирующее» действие оказывает «щеточная кайма» синцитиотрофобласта ворсин хориона, которая содержит кислые гликозаминогликаны, сиаломуцин и другие гликопротеиды, предотвращающие массивный контакт антигенов плода и антител матери и атаку хориона иммунокомпетентными клетками матери [Douthwaite R. М., Urbach G. J., 1971].
Нормальная плацента не является барьером, совершенно непроницаемым для эмбриональных клеток, которые могут переходить через плацентарный барьер. В процессе беременности плодовые белки проникают в организм матери. Альфа-фетопротеин появляется в крови беременных на 11—14-й неделе, хотя максимальный уровень его в сыворотке крови беременной составляет Vio его содержания у плода. Плацента также обладает иммуногенностью и содержит антигены [ Булиенко С. Д. и др., 1976].
В ответ на поступление этих антигенов в организме матери возникают ответные иммунные реакции, однако отторжения плодного яйца при этом не происходит. Реакция отторжения трансплантата предупреждается отсутствием комплекса гистонесовместимости в трофобластической оболочке. Кроме того, возможно, в подавлении иммунного ответа матери участвуют и плацентарные антигены, сывороточный фактор, уменьшение цитотоксичности материнских лимфоцитов, блокирующих антитела [Gille J., 1982].
Следовательно, переход клеток плодного яйца к матери при нормальной беременности может вызвать особое состояние иммунотолерантиости матери, для которого большое значение имеет ее предыдущий контакт с отцовскими антигенами. Лишь в отдельных случаях может наступить состояние изоиммунизации.
Беременность сопровождается выраженной перестройкой в системе гуморального иммунитета. О биологических сдвигах в организме беременной и о защите материнского организма от плодовых антигенов свидетельствуют специфические («блокирующие аллоантитела» и супрессорные клетки) И неспецифические факторы (а2- глобулины, повышение уровня глюкокортикоидных и половых стероидных гормонов, циркуляция в крови ПЛ и ХГ, специфические белки «зоны беременности»). Среди них а-фетопротеин обладает выраженным подавляющим эффектом на активность лимфоцитов, агглобулины, специфический белок беременности, подавляет вызываемую фитогемагглютинином (ФГА) стимуляцию лимфоцитов. Трофобластический в-гликопротеид является мощным биологически активным агентом, тормозящим функции иммунокомпетентных тимусзависимых лимфоидных клеток, стимулирует супрессорные Т-клетки [Толовистиков И. Н. и др., 1980].
ХГ и ПЛ выявляются в высокой концентрации на поверхности синцития и островков цитотрофобласта. Они угнетают трансформацию лимфоцитов, принимают участие в иммунной депрессии материнских лимфоцитов.
Данные о состоянии Т-системы иммунитета во время беременности противоречивы. Ряд авторов не находят снижения реактивности клеточного звена иммунитета, другие обнаруживают подавление клеточного иммунитета. По мнению Л. А. Трунова и соавт. (1975), механизмами, препятствующими гиперсенсибилизации лимфоцитов матери, могут быть угнетение активности Т-лимфоцитов «блокирующими» факторами сыворотки крови, подавление (связывание) цитотоксической функции Т-клеток растворимыми антигенами плода, выделение лимфоцитами плода растворимых факторов, ингибирующих активность лимфоцитов матери.
Блокированию материнского гуморального и клеточного иммунитета отводится большое значение и в защите организма плода. Особенности возникновения и созревания иммунных систем у плода определяют и роль плаценты, плодных оболочек и амниотической жидкости в его иммунной защите. Развитие гуморального и клеточного иммунитета в организме плода протекает неодинаково. В период эмбриогенеза вилочковая железа является главным индуктором всей иммунной системы, местом первичного возникновения Т-клеток. Эпителиоидные клетки тимуса также продуцируют пептидные гормоны, которые имеют отношение к созреванию Т-клеток [Василейский С. С., 1983]. Время бурного расселения лимфоидных Т-клеток из вилочковой железы плода, которое заканчивается к концу внутриутробного развития, и период максимальной секреции гормонов тимуса у плода приходится на 14—17-ю неделю онтогенеза.
В течение беременности между вилочковой железой плода и плацентной существуют взаимоотношения, протекающие по законам взаимного влияния двух эндокринных систем. В плаценте имеются системы синтеза гуморальных факторов, супрессирующих (тормозящих) иммунокомпетентные клетки, поэтому нарушения функции плаценты могут приводить к задержке созревания иммунной системы плода и новорожденного.
Созревание популяции лимфоидных элементов В-клеток (тимуснезависимых) начинает совершаться на 12-й неделе внутриутробного развития, но не достигает зрелости к концу беременности и остается в основном на стадии пре-В-клетки. В связи с этим у плода отсутствует клеточный субстрат, который мог бы синтезировать в его организме иммуноглобулины. Несмотря на это, у плода сравнительно рано начинается синтез IgM. Однако эта молекула является не обычным полимерным белком IgM, а его мономерной субъединицей IgMs, составляющей по величине 1/5 обычной молекулы.
Плод, лишенный собственных систем, синтезирующих иммуноглобулины, получает их необходимый запас из организма матери. Роль плаценты в иммуноглобулиновом балансе выражается в том, что молекулы разных классов иммуноглобулинов распознаются клетками тро- фобласта, селективно сортируются и направленно секретируются в кровоток плода. Через плаценту быстро переходят целая молекула IgG и ее фрагмент Fc. Т. McNabb и соавт. (1976) доказали существование в плаценте специального белкового рецептора, распознающего класс молекулы иммуноглобулина IgG и отличающего его от классов IgM и IgA. Более того, оказалось, что этот рецептор способен различать молекулы внутри класса IgG по принадлежности к субклассам 1, 2, 3 и 4, хотя различия этих молекул в районе Fc-фракции очень невелики.
Путем радиоизотопных исследований плаценты in vitro показано, что рецепторный белок локализован в клеточных мембранах плаценты. Оказалось, что молекулы субклассов IgG являются конкурентами разной силы. Одинаково с IgG 1 конкурирует IgG 3. Конкуренция IgG 4 по сравнению с IgG 1 составляет 50%, конкуренция IgG 2—20%. Фрагмент Fc из IgG 1 оказался таким же сильным конкурентом, как и целая молекула. Найден участок, являющийся площадкой для присоединения к плацентарному рецептору [Василейский С. С., 1981]. IgG, поступающий трансплацентарно от матери, выявляется у плода с 21-й недели беременности.
Иммуноглобулины класса G (IgG) обнаружены в трофобласте ворсин хориона: в цитоплазме синцития и в отложениях фибриноида на поверхности ворсин [Thoumsin К. et al., 1972]. В большом количестве в трофобласте найдены также С3- и С4-иммунопротеины [Faul К. et al., 1975], а также комплемент. С помощью иммунолюминесцентного исследования при патологическом течении беременности мы выявили в плацентах фиксацию Сз- фракции комплемента с отложением патогенных иммунных комплексов, которые не идентифицируются при физиологическом течении беременности [Калашникова Е. П., Зубжицкая Л. Б., 1976].
Синтез плацентарных иммуноглобулинов (фиксация антител матери), а также барьерная функция плаценты (предотвращение антигенного и клеточного контакта) относятся к тканеспецифическим факторам.
Плацента как иммунный барьер разделяет два генетически чужеродных организма (мать и плод), предотвращая тем самым возникновение и развитие между ними иммунного конфликта. Трансплацентарный переход фетальных эритроцитов в кровоток матери является основной причиной иммунизации его организма к резус и групповой системам плода. При электронно-микроскопических исследованиях выявлен активный переход лимфоцитов плода через неповрежденный плацентарный барьер [Hofmann R., 1979]. Доказан также трансплантарный переход лимфоцитов матери к плоду, что способствует возможности в организме плода и новорожденного синтеза антител к вирусным антигенам, иммунитет к которым был приобретен матерью до беременности.
В то же время плацента препятствует прохождению ряда материнских клеток и цитотоксических антител к плоду [Волкова Л. С., 1970]. Главную роль в этом процессе играет перицеллюлярный фибриноид, покрывающий клетки трофобласта.
К тканеспецифическим факторам относится гемостатическая способность синцитиотрофобласта, предупреждающая возможность выпадения фибрина из материнской крови при наличии неповрежденного эпителиального покрова ворсин. При нарушении целости трофобласта антикоагуляционные свойства данного участка трофобласта утрачиваются, что приводит к пристеночному выпадению фибрина, а затем и фибриноида, содержащего белки плазмы, гликопротеиды, v-глобулин материнского и плодового происхождения. Среди факторов, способствующих повреждению трофобласта, имеет значение отложение иммунного комплекса, который может рассасываться (протеолиз), но может также способствовать некрозу и гибели синцития [Зубжицкая Л. Б., 1981]. Отложение фибриноида вокруг поврежденных ворсин предотвращает поступление в межворсинчатое пространство плацентарных и плодовых антигенов, а также ослабляет гуморальную и клеточную «атаку» матери против зародышевых тканей.
Среди тканеспецифических факторов большое значение имеют протеолитические свойства трофобласта, способствующие инактивации чужеродных белков. Благодаря протеолитической активности клеточных элементов плацента связывает и нейтрализует изоантитела системы АВО крови матери, антилейкоцитарные антитела и др.
Несмотря на то что между матерью и плодом существует биологический барьер, оберегающий их от взаимного повреждения, между ними в течение беременности может возникнуть иммунный контакт. Не исключено, что иммунные реакции принимают участие в обеспечении нормальных процессов имплантации и родов, а извращение этих реакций может приводить к нарушению течения беременности.
При дисфункции плаценты происходят выраженные иммунные изменения [Gille J., 1982]. В частности, у женщин с привычным невынашиванием беременности в сыворотке крови отсутствует блокирующий фактор. В развитии хорионэпителиомы и пузырного заноса важная роль придается наличию гистосовместимости между организмом матери и опухолью, снижению клеточного иммунитета и отсутствию фибриноида в месте имплантации. У беременных, страдающих сахарным диабетом, показано увеличение концентрации Сз- и С4 компонентов комплемента в межворсинчатом пространстве и базальной мембране трофобласта. Аналогичные изменения находят в плаценте и при токсикозе беременных.
Постоянство и адекватность внешней среды для плода обеспечивают плодные оболочки. Их функцию можно рассматривать как работу мощного адаптационного аппарата, регулирующего иммунную и барьерную функцию. Ткани оболочек обладают дифференцированной групповой (по системе АВО) антигенной специфичностью.
Можно считать установленным [Волкова Л. С., 1970], что децидуальная оболочка содержит А- и В-антигены, характерные для крови матери. В ткани хориона групповых антигенов, имеющихся в крови плода и в амнионе, не обнаружено. Предполагается, что антигены амниона и амниотической жидкости связывают антитела матери и не допускают их в организм плода в случаях несовместимой беременности.
Синтез трофобластом таких гормонов, как ХГ и ПЛ, обеспечивает торможение образования антител в организме матери против чужеродных для него тканевых элементов зародыша и внезародышевых частей плодного яйца. Плодные оболочки имеют и другие факторы неспецифической защиты. Так, установлен активный синтез лизоцима клетками амниона и гладкого хориона; здесь же выявлен пропердин.
Роль иммунной защиты играют и околоплодные воды. Основу этой защиты составляет реакция нейтрализации (или блокирования) иммунных антигенов матери соответствующими антителами, находящимися в водах [Волкова Л. С., 1967].
Антибактериальные свойства амниотической жидкости сохраняются лишь при неосложненной беременности. Наличие внутриутробной гипоксии, примеси мёкония в околоплодных водах резко подавляют их антибактериальную активность [Zalewski J., Jankowski S., 1981]. Это обусловлено наличием в околоплодных водах иммунной реактивности и неспецифических факторов защиты.
При электрофоретическом исследовании околоплодных вод в полиакриламидном геле выявлено от 6 до 8 белковых фракций [Савельева Г. М. и др., 1981]. Доминирующими оказались фракции альбумина и трансферрина, составляющие 87 % общего количества белка. Иммуноэлектрофорез с использованием антисыворотки против белков сыворотки человека идентифицирует полосы преципитации, соответствующие IgG, трансферрину и альбумину. IgA обнаруживается не во всех образцах околоплодных вод. В них содержится в основном «секреторная» форма IgA, источником которой могут быть плод и плодные оболочки. При антигенном анализе выявляется также интактный IgG, а в отдельных случаях — его Fab- и Fc-фрагменты.
Относительно содержания в околоплодных водах IgM сведения противоречивы. Г. М. Савельева и соавт. (1981) не обнаружили его ни в одном из образцов околоплодных вод. Ch. Ebert и соавт. (1980) идентифицировали IgM наряду с другими компонентами. По данным этих авторов, при неосложненной беременности в околоплодных водах концентрация альбумина составляет 2,12 г/л, комплемента С3 —0,2 г/л, IgM —0,3 г/л, IgA —0,1 г/л. При аномалиях развития плода в амниотической жидкости отсутствует IgM, а содержание остальных иммуно-глобулинов возрастает вдвое. Следовательно, иммуноглобулины в амниотической жидкости представлены в основном классом IgG и незначительным количеством IgA. Установлен пассивный переход через плаценту в околоплодные воды иммуноглобулинов, в том числе и IgG, количество которого с увеличением срока беременности снижается параллельно уменьшению его концентрации в крови матери. Содержание IgG в околоплодных водах значительно ниже, чем в крови плода и матери.
Среди факторов неспецифической защиты плода, помимо комплемента Сз, в околоплодных водах содержится лизоцим. В отличие от иммуноглобулинов он секретируется оболочками плаценты и в организме плода. Его содержание в околоплодных водах в 1,5 раза выше, чем в крови матери и плода [Михайлова 3. М. и др., 1976].
Таким образом, физиологическое развитие беременности обеспечивается целым комплексом иммунных реакций и защитных механизмов.